【專欄】CAR-T 治療在產業、醫療、市場面臨哪些挑戰？
專欄作者：羅浚晅醫師、林建廷醫師(卡洛生醫團隊)
嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療近年雖在血液腫瘤領域取得突破性進展，帶來前所未有的療效成績，整體的CAR-T市場也同步逐年成長，但在產業端、醫療端及市場端仍面臨多重挑戰，具體分析如下：
產業端挑戰
1. 複雜的生產流程與高昂的成本結構:
CAR-T細胞屬於高度客製化、個人化的治療，生產流程涉及病人的T細胞採集、基因修飾、體外擴增、及品質管控等多個環節，從病患採血到CAR-T細胞回輸耗時3-6週不等，且生產成本高昂。主要原因是生產過程需符合嚴格GMP規範，導致全球僅少數具備先進細胞培養設施的藥廠或生技公司能規模化生產。如表一所示，現有CAR-T生產模式存在明顯瓶頸：
| 生產環節 | 主 要 瓶 頸 |
| T細胞採集 | 患者因過往的化療或其他治療藥物影響，導致淋巴球數量不足與品質不佳，間接增加生產失敗的風險 |
| 基因修飾 | 病毒載體生產成本佔總成本40%以上，並且短期內難以下降 |
| 體外擴增 | 基因修飾後的CAR-T細胞需在體外培養基中進行擴增，以達到足夠的治療劑量（通常為1-2百萬顆細胞/公斤體重），這個過程通常需要7-14天，並且會大幅影響細胞品質的好壞 |
| 品管檢測 | 法規要求無菌檢測至少需要7天的品管放行檢驗，可能延誤治療時機 |
表一：現有CAR-T生產模式之瓶頸
此外，基因修飾的效率和長期安全性也是關鍵挑戰。病毒載體具有隨機插入人體染色體的特性，此基因插入位點的不確定性可能會微幅增加次發性癌症的發生風險，國外已有相關報導。
2. 技術瓶頸限制應用範圍:
現有CAR-T療法對實體癌（如肺癌、乳癌）的療效有限，一般推測與腫瘤微環境的免疫抑制機制、抗原異質性（Antigen heterogeneity）、及CAR-T細胞浸潤腫瘤障礙有關。科學家嘗試進一步優化與改善現有的第二代與第三代CAR-T，目前在腦瘤、肝癌有不錯的進展，期待能夠早日成功。
3.跨國物流挑戰
以臺灣CAR-T治療流程為例：若患者需要接受諾華CD19 CAR-T治療，則需要從病患身上採集血液後，在台灣經過冷凍程序，再空運至瑞士諾華藥廠的製造廠，基因改造完成後，再冷凍運回臺灣的醫院。全程冷鏈運輸需維持嚴格溫度控制，並通過海關檢疫，此過程耗時達1-2個月，且任一環節失誤即可能導致療程延誤甚或中止。因此，生產工廠如果設在台灣將可改善此物流流程，會具有生產與治療上的優勢。
醫療端挑戰
1. 副作用風險管理:
CAR-T做為強效的抗癌治療，也有獨特的副作用，例如: (1).細胞激素釋放症候群（CRS）：屬於常見的副作用，常以發燒為最初始的表現，稍微嚴重一點時可能會出現低血壓與低血氧，重症患者則需進入加護病房監測治療。(2).免疫細胞相關神經毒性（ICANS）：屬於第二常見的副作用，常以意識混亂為最初始的表現。(3).B細胞再生不良與長期持續性免疫球蛋白低下：可能會有免疫力低下的表現，增加感染的機會。這些副作用反應出CAR-T的強效抗癌作用，也是藥物的一體兩面。所幸，這些副作用多屬可控、可治療的，因此，醫護人員通常會幫病人提早預防，提早治療，以降低這些副作用的威脅。
2. 療效持續性問題:
臨床數據顯示，淋巴癌或白血病患者接受CAR-T治療後，復發風險可能有一半左右。主因是CAR-T細胞耗竭（exhaustion）或是CAR-T細胞從病患身上過早消失。因此設計下一代的CAR-T產品，或是併用其他的藥物以增強CAR-T療效是目前努力的方向。
3. 患者選擇限制:
現行CAR-T治療通常適用於體能狀態、肝腎心臟功能都較好的患者，因此不是每個病患最終都可以接受CAR-T治療。據估計，約有三分之一的患者，因器官功能不夠好而被排除在治療之外。再者，患者的淋巴細胞數量和品質直接影響CAR-T細胞的產量和療效。若患者之前接受過某些特定藥物的化療，可能會導致體內T細胞數量顯著減少，從而增加CAR-T生產的難度。
市場端挑戰
1. 保險支付體系限制市場普及:
因為CAR-T屬於極高價藥物，往往一個人次的治療可達千萬元新台幣之譜，因此市場普及率與保險給付條件息息相關。可以想見，如果一個國家的健保或商業保險給付條件越嚴格，病患越可能需要自費負擔，如此會形成明顯市場障礙，降低醫療的可近性。嚴重的情況下，可能導致看得到、吃不到的窘境。以台灣而言，至今只有CD19 CAR-T產品上市，遲遲未見BCMA CAR-T產品，也讓醫師的治療選項大幅受限。
2. 治療中心集中化問題:
據統計，全球約80%的CAR-T治療發生在醫學中心，也就是CAR-T不是一個隨處可得的治療，在美國鄉村病患可能需要跋涉超過200公里方能就醫取得CAR-T治療。以台灣而言，目前有台大醫院、台大癌醫、林口長庚、中國附醫、中榮、高醫附醫、高雄長庚、花蓮慈濟等 8 家醫學中心，可以執行CAR-T治療，取得治療相對便利；但仍不是每一家醫學中心或區域醫院都可以提供此治療選項，病患與醫護人員仍須注意轉診時機的掌握。
3. 市場競爭激烈:
雙特異性抗體與現有CAR-T形成替代競爭，且雙特異性抗體在門診即可施打，也不用從病人身上採血，其單月療程費用約為50萬台幣，具有一定的競爭力。不過，CAR-T是一次性的治療，而雙特異性抗體卻是按月治療，只要藥物還有效，往往不確定病患要持續施打雙特異性抗體到何年何月，因此累積起來的經濟負擔未必較小。再者，以療效而言，CAR-T往往還是略勝一籌；因此病患與醫師會優先選擇哪一種治療至今也沒有標準答案。但不論如何，雙特異性抗體會直接衝擊CAR-T市場是無可避免的。
結論
醫療存在的目的，是為了解決病患的問題。因此，綜合考量療效、副作用、方便性、經濟負擔、與有無其他替代性選擇是需要病患與醫師仔細討論後，才能做出的最後選擇。CAR-T在治療癌症上，已經取得相當傑出的成果，但仍然未臻完美。也因為這些挑戰與不完美，代表醫療上仍有努力持續精進的空間。
